翻译：王剑荣校对：王剑荣
摘要
肝素诱导的血小板减少症(HIT)是一个重大的健康问题，尤其是在心脏外科领域、心导管室和重症监护室。一些HIT患者出现严重的血栓性并发症，如肢体缺血和坏疽，而其他HIT患者可能不会发生这样的并发症而只有轻微的血小板减少。目前实验室诊断工具在确认HIT前发生明显的时间延迟，因此一旦临床怀疑，在等待实验室结果时，就应立即开始。本文对HIT的类型、分期、病理生理学、临床表现、诊断及治疗现状策略进行回顾。
简介
肝素在许多血栓性疾病中(如急性冠脉综合征和深静脉血栓形成)被证明是有效的抗凝疗法，在使用溶栓剂后肝素治疗序贯可降低死亡率。联合使用肝素和阿司匹林可将血栓形成的风险降低75%.尽管肝素在防止血栓形成的情况下降低发病率和死亡率方面非常成功，使用过程中仍有很大的问题，肝素诱导的血小板减少症(HIT)是最常见的致命不良反应之一。
HIT是一种严重的高凝状态，使用普通肝素(UFH)和低分子量肝素(LMWHs)的患者都可发生。是WeismanandTobin于20世纪50年代发现。HIT有大于50%发生血栓栓塞事件风险，死亡率约为20%，并且大约10%的患者有截肢等严重的致残。
HIT类型
有两种类型的HIT：1型是一种非免疫性疾病，是肝素对血小板活化的直接影响。发生在接触肝素2天内，血小板计数正常则无需中断肝素。2型是一种药物诱导的免疫介导的血小板减少症，通常发生暴露于肝素后4-10天，出现HITII抗体(IgG)和形成有增加中风和心脏骤停的血栓风险。一般来说医疗实践中，术语“HIT”指的是第2型HIT。
HIT的阶段
仅根据临床表现和低血小板计数来诊断HIT，虽然血小板功能分析和免疫分析的结果还未回报前，被称为“疑似HIT”。一旦血小板功能检测和免疫分析证实诊断，则据说病人有“急性HIT”。急性HIT时血栓形成的风险非常高。这种情况一直持续到血小板计数恢复时。接下来的时期血小板计数恢复和血小板洗脱功能测定阴性前被称为“亚急性HIT-A”。当血小板洗脱功能测定变成阴性，但在免疫分析变为阴性之前，这被称为“亚急性HIT-B”。最后，一旦抗PF4/肝素抗体通过免疫分析不能测得，就可以称为“既往HIT”。疑似HIT的发生率远高于确认的HIT，这可以由血小板减少症合并肝素暴露住院患者的高发生率和临床试验特异性有限解释。HIT的5个阶段如所示图1。
发病率和危险因素
区分产生抗体的肝素诱导的血小板减少症(HIT)是非常重要的，肝素导致血小板减少可发生严重并发症如血栓形成(HITT)。肝素暴露后的出现HIT抗体比例约为8%，但是只有1-5%的暴露于肝素的患者会导致血小板减少，三分之一的患者可能发生动脉疾病和/或静脉血栓。
发生HIT的风险与患者年龄、性别、肝素剂量或给药途径无关，但因肝素类型不同而不同。牛肝素比猪肝素更多，外科患者(尤其是心脏和骨科)比内科患者多，与普通肝素(UFH)相比分子量低肝素(LMWH)多，但是UFH和LMWH抗体之间的交叉反应可能混淆结果。一些研究表明HIT发生在接受肝素治疗4天的患者中为1.2%。
病理生理学
肝素可以通过与血小板整合素的相互作用直接激活血小板作为肝素受体，尤其是整合素βIII。这种相互作用可导致血小板粘附、内含α颗粒和血小板因子4(PF4)释放，最终导致高凝状态。PF4与血液中肝素、血管内皮细胞的硫酸盐结合的肝素都形成复合物，主要通过免疫球蛋白G(IgG)触发抗体反应，游离IgG抗体结合血小板上称为Fc受体(Fc)的特异性受体γIIA)，这会导致血小板活化。FcγIIA受体结合IgG抗体越强，血小板活化和血栓形成就越强烈。这个内皮结合IgG抗体也能与FcγIIA受体相互作用，导致血小板聚集到内皮细胞和血栓形成效应。这些病理生理学简化为图2表示出。
HIT的临床表现基于其在肝素暴露后的症状和存在并发症。与药物引起血小板减少症的其他原因不同，HIT2一般不引起出血。HIT-1型是一种肝素暴露后2-3天后出现轻微的暂时性无症状血小板减少症，并且很快消失，患者仍会一般无症状、无血栓。当血小板计数比基线下降50%或更多时，临床上要考虑认为HIT2型，通常在肝素暴露5-14天。它有三个可能的表现：1)可能表现为有HIT抗体而无血小板减少(潜伏期)，2)有抗体和血小板减少但无血栓形成3)有抗体、血小板减少和血栓形成则称之为HIT血栓形成(HITT)。
根据其发病可分为：a)典型发作：肝素暴露后5-14天发生，b)快速发作：由于先前接触肝素后天内已有HIT抗体，发生在肝素暴露的24小时内c)延迟发作：在停止肝素治疗后发生(一般在有怀疑HIT的病人，在停用肝素后1-3周出现血小板减少和和血栓形成)。
并发症
HIT可能的并发症包括深静脉血栓形成(DVT)、动脉血栓形成，肺栓塞，心肌梗死，短暂性脑缺血发作，中风，皮肤坏死、末梢器官损伤、华法林诱导的静脉肢体坏疽和死亡。
鉴别诊断
(a)药物性血小板减少症。血小板减少症可由药物引起能抑制骨髓，如乙醇、氯霉素或
化疗药物，或通过免疫机制发挥作用，如非甾体类抗炎药(阿司匹林、扑热息痛)、抗惊厥药(地西泮，丙戊酸钠、苯妥英钠、卡马西平)、抗生素(磺胺类、青霉素类，头孢菌素类，甲氧苄啶)，抗糖尿病药物(氯丙酰胺，甲苯磺丁脲)心血管药物(噻嗪类利尿剂、地高辛、奎尼丁、甲基多巴)。
(b)血小板减少症伴血栓形成但HIT抗体阴性。包括腺癌，肺栓塞，糖尿病酮症酸中毒，
抗磷脂抗体综合征，溶栓治疗，脓毒症相关弥漫性血管内凝血(DIC)，暴发性紫癜，感染性心内膜炎、阵发性夜间血红蛋白尿、输血后紫癜。
诊断
血小板减少的程度
HIT-1血小板减少症最早发生在肝素暴露2-3天，很少低于80–×/L、在不停止肝素的情况下自行好转。而在HIT-2中，血小板计数下降50%或更多，具有典型的、快速或延迟的发病，通常随后发生血栓。HIT-2患者血小板计数的最低点在20～×之间/L(平均55×/L)。
HIT的概率
如前所述，大多数肝素治疗的患者不会发生HIT，因此必须准确地预测。4Ts是一个临床评分系统，用于预测血小板减少症患者在等待实验室结果时接受肝素治疗患者的HIT抗体阳性率。它评估血小板减少的程度、血小板计数下降的时间、有无血栓形成或其他并发症及其他导致血小板减少的原因。每项得0-2分，最高8分。4Ts分数如图所示在表1中，4Ts评分系统的解释：得分为0-3意味着低概率有HIT抗体(5%)，6-8分代表高概率(80%)，而4-5分意味着高概率中间概率(见图2)。其他可能会导致4-5分的中间分数，如脓毒血症，所以实验室检测抗体对这些病人来说是更加可靠。
低概率4Ts评分的阴性预测值为99.8%(95%置信度区间[CI]97.0–.0)，而中概率和高概率4Ts得分阳性预测值分别为14%(9-22)和64%(40-82)。这个如果存在不正确或缺失的信息，则可能导致错误的4Ts分数和错误管理决策，例如，如果血小板计数不可得，可能导致4Ts分数升高。一些报告显示，4Ts分数在危重症中、心脏手术后表现不佳。其他评分系统显示出了前景，但是未经充分验证可用于临床。4Ts评分系统是在表1和图3和图4中进行了简化。
实验室确认
HIT的实验室确认结果通常滞后于临床诊断，除此之外，还没有一种检测方法具有%的敏感性或特异性。所以实验室化验应作为HIT和初步诊断的补充试验，处理应该基于HIT的概率。在缺乏HIT临床特征的情况下不应该做这些化验，常规检测HIT抗体，这些临床特征包括如血小板减少、血栓形成或肝素引起的皮肤损伤。急性血清或血浆应用于诊断分析
有两种分析方法可供选择：
血小板功能测定：血小板活化试验包括血小板聚集试验和SRA。血小板聚集试验速度快(2-3小时)、简单、廉价。它的主要缺点是与SRA相比灵敏度更低(30%至50%)。SRA是实验室确认HIT的金标准。它的主要原理是用血清素对正常供体血小板进行放射标记然后清洗;它们对HIT血清的激活非常敏感。患者血清中加入治疗剂量(0.1U/mL)和高剂量(U/mL)浓度的肝素。如果在治疗水平出现激活而高水平不激活考虑为阳性。SRA灵敏度高(90%-98%)和特异性(早期95%以上，晚期在血小板低时为80%-97%)。但是，它在技术上要求很高，耗时，而且不容易，大多数机构都没有。
抗原(免疫)试验：酶联免疫吸附试验(ELISA)在聚乙烯基磺酸盐上涂有微量肝素然后加入病人的血清。如果抗PF4复合物的抗体都在，它们就结合在一起。这可以通过添加第二种抗体来证实。A阴性结果强烈排除HIT的诊断，而阳性结果则需要功能测定证实。检测灵敏度大于90%，特异性为：早期血小板下降的为95%，晚期血小板下降为50%-93%26。潜在的缺点是抗原检测可能检测到临床上的存在抗体而HIT不明显(不能激活血小板)，这说明临床患者的试验结果阳性并不总是有HIT，即ELISA呈阳性没有其他临床证据情况下，功能测试单独不能确立HIT的诊断，需与4Ts评分、临床表现一致。酶联免疫吸附试验可以通过以下方法改进增加检测肝素-PF4复合物的IgG抗体的特异性，而不是检测IgG/IgA/IgM2组合。
治疗
如果4Ts评分显示HIT高或中等概率，所有形式的肝素都应立即停用，肝素涂层导管应立即取出，并且应该开始使用非肝素抗凝剂来预防血栓形成。但研究表明，在中等HIT概率的患者开始预防性抗凝治疗不能预防血栓形成，而最近的一项研究对中度HIT概率患者使用了预防性药物抗凝治疗的超声血栓探查、免疫分析的预后为没有差异。
非肝素抗凝
这包括两类药物：直接凝血酶抑制剂和Xa因子抑制剂。
直接凝血酶抑制剂
阿加曲班
阿加曲班是一种合成的直接凝血酶抑制剂。它对游离和结合凝血酶两者都有作用，和的形式。它在肝脏代谢，半衰期约为40–50分钟，阿加曲班通过持续静脉输注给药，剂量为2μg/kg/min。如果出现肝功能不全(胆红素1.5mg/dl))，则需要调整剂量至0.5–1.2μg/kg/min，心力衰竭、主动脉瓣狭窄和心脏手术后0.5–1.2μg/kg/min。用活化部分凝血活酶时间(APTT)监测治疗，目标值为基线的1.5–3倍。不太常用的是稀释凝血酶时间或ecarin凝块时间监测。
阿加曲班治疗的受试者与历史上未治疗的对照组单臂开放式标签研究比较：这些研究的结论是阿加曲班可以降低与出血风险为0.99%/天。尽管阿加曲班被批准用于治疗HIT，但它有许多局限性：由于昂贵，通过持续静脉输注，需要实验室监测和剂量调整。而且它的治疗指数很窄，每天发生大出血的风险约为1%，并且不能减少肢体截肢或死亡风险。在APTT的监测下，阿加曲班在给药过程中可能会因HIT相关消耗性凝血病而发生剂量不足。在使用维生素K拮抗剂的情况下INR可能延长。
比伐卢定
比伐卢定是一种合成的直接凝血酶抑制剂。它的半衰期很短大约25分钟。它是对肝或肾功能的代谢依赖性较低的非肝素抗凝剂。它持续静脉输注在剂量为0.15mg/kg/h。在肾或肝功能不全的情况下，剂量可减少适当的。在手术室和导管插入术室，比伐鲁定受到通过激活凝血时间监控。在其他地方，APTT的目标是基线的1.5-2.5倍。住院患者比伐鲁定的评估仅限于回顾性研究研究。根据大量临床试验，比伐鲁定已被批准用于有或无HIT的经皮穿刺冠状动脉介入术(PCI)，并用于有或没有心肺转流的心脏手术中。
德希鲁丁
重组水蛭素。通过肾脏清除半衰期约2小时。通过皮下注射给药每12小时用15至30毫克。德西鲁定被批准用于预防人工关节置换术后血栓，但它还没有被批准用于治疗HIT。
间接因子Xa抑制剂
达那肝素钠
达那肝素钠是一种具有抗凝血酶依赖性抗Xa活性的糖胺聚糖复合物。它通过肾脏清除，半衰期为24小时。达那肝素钠的给药相对复杂，静脉注射用根据患者体重计算的初始给药剂量60kg→0单位60–75千克→单位75–90千克→单位90千克→单位，然后单位/小时输液4小时，单位/小时输液4小时，然后维持输液在单位/小时，这应该减少到单位/小时肾功能不全。监测调整为达那肝素钠特异性抗Xa活性：0.5-0.8单位/毫升的，在HIT患者中应避免使用达那肝素钠，因为HIT的发生率相对较高突破性血栓形成。
达那肝素钠在许多国家被批准用于治疗HIT，但在美国没有。在一项开放性试验中，HIT和血栓形成患者被随机分为达那肝素钠组或者右旋糖酐-70。达那肝素钠组血栓形成的复发率较高(56%vs14%，p=0.02)。尽管已被批准用于治疗HIT，但达那肝素钠有许多限制与阿加曲班相似
磺达肝素钠
磺达肝素，一种合成的抗凝血酶依赖因子Xa抑制剂。通过肾脏清除，半衰期为17-24小时，由皮下注射。剂量按体重50kg→5mg计算，50–kg→7.5mg，kg→10mg，每天给皮下一次。肾脏功能不全患者禁忌使用，不需要常规监测，尽管未被批准用于治疗HIT，磺达肝癸钠正在被广泛使用是因为它不需要常规监测或剂量调整，所以给药皮下注射，对INR没有影响，因此有助于向门诊治疗。研究表明与其他治疗HIT的药物相比磺达肝癸钠具有相似的疗效和安全性，选择非肝素抗凝剂应根据患者的肝脏和肾功能、临床状况和药物。
对于血液动力学稳定且肾功能正常的患者，磺达肝癸钠可以成为首选药物。如果患者有肾损害，可以使用阿加曲班、比伐鲁定或达那肝素钠。肝损害是阿加曲班的禁忌证。
对于血流动力学不稳定、肝功能正常的患者，阿加曲班、比伐卢定或达那肝素钠是首选药物。阿加曲班禁用于肝损害。
HIT并发血栓形成的患者非肝素抗凝治疗应持续至少3个月。如果是孤立性HIT，抗凝剂应持续4-6周，或直到血小板恢复。血小板恢复是指血小板计数≥×/或血小板计数上升到稳定的稳定状态，连续3天以上增加10%。
抗凝药物口服序贯
HIT患者应避免使用维生素K拮抗剂(VKA)，如华法林直到血小板计数恢复，因为它们会导致蛋白质C的耗竭，这可能会导致下肢静脉坏疽。如果患者在诊断HIT时正在使用VKA
应立即停用，并用维生素K逆转。血小板恢复后，VKA应在无负荷剂量的情况下启动，并进行重叠静脉注射抗凝剂至少5天，直到INR达到目标。从阿加曲班转变为VKA是一个挑战，因为阿加曲班对可能导致抗凝不足。重叠时间至少应为五天通过每日INR测量，当INR超过4时，停止阿加曲班。停药4-6小时后应重新测量INR。如果INR低于目标，应该恢复阿加曲班，应该重复每天直到单独VKA上达到目标INR，直接口服抗凝剂(DOACs)到血小板计数恢复时可代替VKA。它们不需要与肠外抗凝或常规治疗重叠。
实验室监测，HIT出血风险较低，很少需要血小板输注。仅在以下情况下才应考虑：
危及生命的出血，发生在心血管等出血风险高的手术前或严重血小板减少症患者(20×/L)。
新的治疗策略包括PF4拮抗剂和非致病性抗PF4/肝素干扰PF4/肝素复合物形成的单克隆抗体，Fcγ-RIIA阻滞剂可阻止HIT免疫复合物与血小板受体结合，脾脏酪氨酸激酶抑制剂和Ca2+二酰甘油调节鸟嘌呤核苷酸交换因子I，它破坏免疫结合触发的细胞内通路。
HIT和心血管干预
急性HIT和亚急性HIT是心血管手术的禁忌证，应该是最好推迟到HIT后期或至少亚急性HIT。如果手术不能延迟，使用非肝素抗凝剂，如比伐卢定，有HIT病史的患者术中应严格使用肝素。如果术前或术后需要抗凝，应开出非肝素抗凝剂，对亚急性HIT患者术中肝素的安全性进行了研究：HIT后期接受紧急心脏手术，他们中没有一人出现复发性HIT。
术前血浆置换可用于清除HIT抗体，有HIT病史的患者，经皮血管治疗术中首选药物是比伐卢定。如果没有比伐卢定，肝素仅仅可用于亚急性HITB和后期HIT患者的手术操作过程中。
10%的慢性血液透析患者中存在HIT抗体，但是在这些患者中HIT的发生并不常见(1%)。有HIT病史的病人中，血液透析期间是禁忌用肝素治疗的。使用达那肝素钠\阿加曲班和生理盐水在透析回路冲洗，有报道用局部枸橼酸盐和VKA，但未进行比较或系统调查。
结论
接触肝素后，许多病人会产生HIT抗体。一小部分其中(1-5%)发生血小板减少症，更少的人发生血栓形成。4Ts评分系统在临床上被用来预测HIT发生率，并进一步指导患者的治疗。当有很高的HIT概率时，所有形式的肝素都应停止并开始使用非肝素抗凝剂治疗。
浙大杭州市一重症
