近日，SGLT2抑制剂摊上事了，FDA宣布其在治疗糖尿病时有引起严重生殖器周围区域感染的风险，并要求将有关新风险的用药警告添加到所有SGLT2抑制剂的处方信息和患者用药指南中。
SGLT2抑制剂出现Fournier综合征FDA发布该警告是由于在年3月到年5月这五年内就发现了12例患者在服用SGLT2抑制剂后出现了严重生殖器感染，其中这个数字仅包括提交给FDA并在医学文献中发现的报告，至于临床上实际出现的多少案例仍有待进一步考究。
SGLT2抑制剂引起的这种严重生殖器周围感染也叫Fournier综合征，它是一种以会阴部为主的严重急性感染性疾病，该病发病急骤，发展迅速，可引起高热、局部组织广泛坏死等，病情十分凶险。
其中Fournier坏疽是一种极为罕见、可危及生命的细菌感染，病变常累及会阴部肌肉、神经、脂肪和血管周围的组织。已发现的12例使用SGLT2抑制剂引发该病的患者全部住院并做了手术治疗，其中一些患者进行了多次外观手术，甚至有一例患者死亡。
上市后“绯闻”不断SGLT2自年在欧美上市以来就“绯闻”不断，除了爆料好消息外，也频频收到FDA的风险提示：泌尿生殖系统感染风险、骨折和下肢截肢风险、酮症酸中毒风险。
SGLT2抑制剂是一种近年来新型口服降糖药中的后起之秀，目前全球已经有7个SGLT2抑制剂上市，包括卡格列净、达格列净、恩格列净等，其中FDA批准了4个。
年发布的CANVAS研究结果显示，卡格列净可以显著降低受试者主要复合心血管终点事件发生率，这是既恩格列净发布心血管获益之后的第二个发布心血管获益的SGLT2抑制剂。
然而，本研究也坐实了该药增加截肢的风险。年7月FDA批准的说明书已经增加下肢截肢风险加倍的黑框警告。
年全球销售金额为14.07亿美元，年前3季度全球销售金额为8.04亿美元，业绩下滑原因可能是受其所致肾脏损伤、酮症酸中毒以及截肢相关诉讼以及竞品的影响。卡格列净是中国获批的第二个SGLT2抑制剂。
降糖机理SGLT2是一种钠葡萄糖转运蛋白-2，这种几乎只分布于近端肾小管的转运蛋白的作用就是肾小管中的葡萄糖重吸收入血。
这种重吸收作用存在一个阀值称为肾糖阀，代表着SGLT2的葡萄糖转运能力，正常肾糖阀水平（10mmol/L）下，90%以上的葡萄糖将被重吸收。
而SGLT2抑制剂的作用就在于降低糖尿病患者的肾糖阀，使肾小管重吸收葡萄糖的能力降低，使得经肾小球滤过之后进入尿液的葡萄糖排出体外，从而降低血液中葡萄糖的浓度，达到降低血糖的目的。
SGLT2抑制剂的8大作用1、降糖效果与低血糖反应
总体降糖能力：为期12~78周的2-3期临床研究结果显示，在基线HbA1c7.5%–9.2%的患者中，与安慰剂比较，三种药物均可使HbA1c平均降低0.7%，且与合并方案无关。
与其它降糖药的比较：以与磺脲类药物的比较为例，SGLT2短期降糖能力稍弱，但长期降糖能力更强，而且降低体重4.5kg，低血糖减少90%。其它两药的研究结果类似。
与胰岛素联用时：SGLT2可进一步降低HbA1c，减少胰岛素需要量并减轻体重，也不额外增加低血糖风险。
低血糖发生率：与安慰剂或二甲双胍相比，SGLT2均不增加低血糖风险。
2、心血管获益
年12月，FDA正式批准了恩格列净新适应症：在合并心血管疾病的2型糖尿病患者中降低心血管死亡。成为首个被FDA认可能降低心血管死亡的降糖药，令二甲双胍都望尘莫及。
其主要依据是引起巨大轰动的EMPA-REG研究。尽管仍有多个问题需要澄清，如获益机制，可重复性等，但该研究率先打破了降糖药本身不能改善心血管预后的僵局，具有重要意义。
这项纳入例确诊心血管疾病的2型糖尿病患者的随机对照研究结果显示，恩格列净组与安慰剂组相比，主要心血管复合终点风险降低14%（P＝0.04），全因死亡率显著降低32%，心血管死亡率显著降低38%，心衰住院显著降低35%，但心肌梗死或卒中风险无显著降低。
在确诊心血管疾病的2型糖尿病患者中，每39例应用恩格列净治疗的患者3年可减少1例死亡，获益的显著性媲美经典降脂或降压研究。
4、体重减轻
多项分析显示，与安慰剂相比，三种SGLT2均可显著降低体重：恩格列净降低1.84kg，坎格列净降低2.81kg，达格列净降低2.10kg。
这种体重减轻在3-6个月达到峰值，并可长时间维持。
SGLT2主要通过减少脂肪量来降低体重，也可以减少非脂肪量：一是糖尿相关的热量丢失（~kcal/d），二是渗透性利尿导致的5~10%体液丧失。
5、轻度降血压
三种SGLT2都有降血压作用，平均可以降低3~4/1~2mmHg而并不增加直立性低血压发生率，SBPmmHg的患者血压下降更加显著。
可能机制包括：利尿及利钠导致的血容量降低、体重及腹内脂肪减少、血糖控制及胰岛素敏感性改善、肥胖与高血糖相关氧化应激的抑制、血管壁炎症及内皮功能的改善、尿酸水平降低等。
6、肾脏保护
SGLT2可以减少尿白蛋白约30~40%，但对eGFR的影响“先抑后扬”，先降低约5mL/min/1.73m2，但数周后恢复到基线并长期维持，无论有无CKD均如此。
与格列美脲相比，坎格列净可以延缓肾病进展，减少蛋白尿。EMPA-REG研究中，恩格列净可以降低肾病新发或恶化率39%，并降低血肌酐翻倍、需要肾移植或肾病致死亡的复合终点46%。
7、降尿酸
多项研究均提示SGLT2可以降低血尿酸水平10~15%。由于尿糖增加，通过GLUT9转运体使尿酸分泌增加以交换葡萄糖的重吸收，引起尿酸尿。这可能参与了心血管及肾脏保护作用。
8、对血脂的影响
SGLT2对血脂的影响是双重的，既可以使LDL-c水平轻度升高约2~9%，同时也可轻度降低甘油三酯。但EMPA-REG研究显示，LDL-c水平在第一年上升，随后降至基线水平，但升高的HDL-c水平则保持稳定。机制尚不清楚。
不良反应及潜在风险1、骨折及下肢截肢风险
FDA曾先后发出坎格列净骨折及下肢截肢风险可能增加的警告，这源自CANVAS研究显示，坎格列净可能增加骨转换率，降低全髋骨密度。
可能机制有：血清磷酸盐水平轻度升高、维生素D水平降低、体重减轻、相对高剂量及低血压。但在坎格列净其它研究中没有发现这些改变。现在还不清楚这是偶然发生还是为坎格列净独有。
达格列净的研究没有发现骨密度或生物标志物的改变，但提示中度肾损害患者的骨折发生率轻度增加。
恩格列净的研究中也没有发现骨折风险增高，但骨折发生率与坎格列净相似（1.5/患者年）。
尽管仍有待明确，但SGLT2在骨折高风险人群中仍应谨慎使用，如绝经后妇女或骨质疏松患者。与吡格列酮的合用也应谨慎。
2、正常血糖性酮症酸中毒（DKA）
年6月，FDA发布了SGLT2可能导致需住院治疗的DKA的警告，包括所有三种药物及其复合制剂。
并建议对该潜在副作用进行预防、快速发现及合理治疗。怀疑DKA时，SGLT2必须立即停用。
另外，也不应用于外科手术患者或严重疾病患者。机制可能涉及多种代谢改变导致的酮体水平升高及酸中毒。
3、泌尿生殖系统感染
泌尿生殖系统感染风险增加是SGLT2明确的不良反应。一项纳入13项RCT研究的荟萃分析显示，与安慰剂组相比，SGLT2可以显著增加泌尿系统感染约50%，增加生殖系统感染风险约4倍。
在老年或体质衰弱的患者中应用时，必须考虑这种感染风险。
4、膀胱功能异常或膀胱癌风险
输尿管和膀胱葡萄糖浓度的升高不是生理状态，因此膀胱功能异常或其它严重不良反应令人担忧。
对21项达格列净研究进行的综述显示，膀胱癌发生率呈升高趋势（9/vs1/,IRR5.,95%CI:0.–.55)，但达格列净组9例中的8例在起始治疗6个月内即发现镜下血尿，因此与膀胱癌的关联不能确定。
FDA在达格列净上市时即要求进行上市后膀胱癌风险的评估，研究（NCT）已于年启动。
因此，对接受达格列净的患者应进行膀胱癌风险分析。坎格列净和恩格列净的研究没有发现这种风险。
糖友用药时需引起注意患有糖尿病是罹患Fournier坏疽的危险因素，但这种情况在糖尿病患者中并不多见。
不过为了追踪药物安全问题，FDA呼吁患者和医疗保健专业人员向FDAMedWatch报告涉及SGLT2抑制剂药物的副作用。
同时为了保障患者的安全，FAD警告糖尿病患者如果在服药过程中出现任何生殖器及周围压痛、发红或肿胀的情况，并伴发热或其他不适感，要立即就医。
医疗保健专业人员要及时对患者是否患上Fournier坏疽进行评估，一旦发现疑似病例，就立即开始使用广谱抗生素和外科清创术治疗，且停用SGLT2抑制剂，选择其他控制血糖的药物。
FDA警告的本意是提醒合理用药，注意规避风险，既不能忽视也应理性看待。
作为口服降糖药的后起之秀，SGLT2抑制剂凭借其良好的降糖效果和依从性以及心血管保护作用。
SGLT2显着降低心衰住院风险39%和全因死亡率51%，得到恩格列净RCT研究EMPA-REG一致的结果，显示出这类新型降糖药在心血管获益方面的无限想象空间。
主要参考文献
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