4章第2节大分子的清除
2-ALDL-吸附疗法
●要点
◎LDL吸附疗法适用于家族性高胆固醇血症、下肢外周动脉疾病、节段性局灶性肾小球硬化症。
◎对于下肢外周动脉疾病、节段性局灶性肾小球硬化症的治疗效果，除了降低血中LDL浓度以外，还有人提出其他治疗机制。
◎实施LDL吸附疗法前必须停止服用ACE抑制剂。
低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）是比重1.~1.g/ml，粒子直径19~22nm的脂蛋白，是动脉硬化的致病物质。以氧化LDL为主的变性LDL被巨噬细胞吞噬，使其泡沫化，从而促进动脉硬化，因此LDL-C血症被认为是冠状动脉疾病的危险因子。
LDL吸附疗法是经体外循环将血液或血浆通过吸附器，清除LDL-C的治疗方法。年首次报道了针对2例家族性高胆固醇血症的治疗[1]。现在用于治疗家族性高胆固醇血症、下肢外周动脉疾病、节段性局灶性肾小球硬化症。
●适应证
◇家族性高胆固醇血症（familialhypercholesterolemia,FH）
◇下肢外周动脉疾病
◇节段性局灶性肾小球硬化症
适应证的范围如表4-2-1所示。
●目标清除物质及机制
①目标清除物质：LDL-C。
②机制
表4-2-1LDL吸附疗法的适应证
疾病
条件
家族性高胆固醇血症
药物治疗后仍持续高脂血症（血清总胆固醇5.7mmol/L（mg/dl）以上，或者LDL-C3.6mmol/L(mg/dl)以上
下肢外周动脉疾病
满足下述任一条件出现Fontaine分类II度以上的症状药物治疗后，血清总胆固醇仍高于5.7mmol/L（mg/dl），或者LDL-C高于3.6mmol/L(mg/dl)的高胆固醇血症病例腘动脉以下闭塞，或者有广泛的闭塞、外科治疗困难，且通常的药物治疗效果不佳
局灶性肾小球硬化症
显示激素抵抗性的肾病综合征，且血清总胆固醇无法降至6.5mmol/L(mg/dl）以下
家族性高胆固醇血症(FH):FH是常染色体显性遗传的家族性疾病,因LDL受体基因的异常导致LDL-C半衰期延长,形成高LDL-C血症。每万人中有1人为纯合子型,每人中有1人为杂合子型,按LDL-C的分类,纯合子型约占一半杂合子型低于1/4。即便是年轻患者动脉硬化的进展也非常显著,甚至发展至冠状动脉疾病导致早期死亡。蓄积的LDL-C沉积在皮肤形成黄色瘤,沉积在肌腱形成肌腱黄色瘤,沉积在动脉壁导致粥样硬化。在纯合子型病例中,半数的主动脉弓部的动脉硬化最终导致主动脉狭窄。
下肢外周动脉疾病:包括以往的闭塞性动脉硬化症(arteriosclerosisobliterans,ASO),加上病变部位在下肢以外的外周动脉疾病(peripheralarterialdisease,PAD)的一部分。随着饮食的变化及人口高龄化,PAD患者日益增加,日本目前推测有万患者。这种慢性闭塞性动脉硬化症,好发于下肢,出现间歇性跛行、安静时也发生疼痛及难治性溃疡等症状,常用Fontaine分类法对病情进行分类(表4-2-2)。一旦发展至难治性溃疡及坏疽,因强烈的疼痛很多时候必须使用阿片类镇痛药镇痛。多数合并MRSA及铜绿假单胞菌的难治性感染。
表4-2-2下肢外周动脉疾病的病情分类
Fontaine分类
Rutherford分类
分级
临床症状
分级
临床症状
I
无症状、下肢冷感
0
无症状
IIa
轻度跛行
1
轻度跛行
IIb
中度~中毒跛行
2
中度跛行
3
重度跛行
III
静息时疼痛
4
静息时疼痛
IV
溃疡、坏疽
5
部分组织坏死
6
组织坏死
对于下肢PAD的治疗,初期时以对动脉硬化的危险因子——糖尿病及脂质异常进行控制,抗血小板药及外周血管扩张药的药物治疗,以及运动疗法为主。急剧病情发展及下肢严重缺血时，要考虑重建血流通路。具体来说就是进行经皮血管腔内血管成形术(PTA)或者外科搭桥手术。但是,对于病变部位在膝下等有外周血管的部位及具有弥漫性时,多数病例很难进行血管通路的重建。对于这些进展性PAD的病例,除了血管通路的重建之外LDL吸附疗法、外周血干细胞移植、高压氧治疗、蛆治疗法(maggottherapy)等多学科疗法也是有必要的。
有文献报道,LDL吸附治疗后可见自觉症状的改善,血管造影可见侧支血管有扩张和增加。而且在LDL吸附治疗1~2周后,LDL-C值虽然有反弹,但是临床症状的改善在之后仍在持续。皮肤灌注压(skinperfusionpressure,SPP)及踝臂指数(anklebrachialindex,ABI)等生理学指标的改善,跛行出现距离及疼痛、溃疡面积的改善,都在文献中有报道[2]。表4-2-3中总结了LDL吸附疗法对PAD症状改善的作用机制。有的是通过降低血浆黏度及改善血液流变学,有的是因一氧化氮及前列腺素I2引起血管扩张作用[4-7]。另外,也有文献报道了因血管内皮生长因子(vascularendothelialgrouthfactor,VEGF)等细胞因子带来的血管新生,或者抑制血管内皮及白细胞之间出现黏附因子等,让我们期待对更新的作用机制的解说。
表4-2-3LDL吸附疗法对PAD症状改善的作用机制
对血液、血浆产生的效果
改善红细胞的变形性，降低血浆黏度，通过对凝血因子的吸附改善微循环
血管扩张作用
产生一氧化氮、缓激肽、前列腺素I2，降低内皮素-1
血管新生作用
产生血管内皮生产因子（HGF、VEGF),增加侧支血管通路
抑制动脉硬化作用
抗炎症作用（抑制细胞因子的出现，降低CRP作用），减低血小板黏附因子P选择素，降低单核细胞趋化因子MCP-1,改善血管内皮功能，降低脂质的作用
节段性局灶性肾小球硬化症:节段性局灶性肾小球硬化症(focalsegmentalglomerulosclerosis,FSGS)是慢性肾小球肾炎的种,病理学上肾小球出现部分节段性硬化病变。发病机制不明,主要考虑是肾小球滤过增强因子与抑制因子失衡,以及因遗传因素导致足状突细胞损害[8]。容易出现难治性肾病综合征,多数预后不良。发病年龄较轻,50岁以上发病较少。需要做肾活检进行确诊。FSGS具有多数对激素不敏感,尿沉渣可观察到管型及颗粒管型红细胞,非选择性蛋白尿,尿中可见脱落的足状突细胞等特征。持续高胆固醇血症会引起进一步的肾小球硬化,促使肾功能降低。LDL吸附疗法可以改善高胆固醇血症的症状,但有文献报道,它也同时改善了炎症反应,改善了肾病综合征。另外,也有人报道了因为高胆固醇血症对环孢素的效果有妨碍,所以通过LDL吸附疗法可以改善环孢素及激素的治疗效果。
●具体实施方法
①医保范围
下肢外周动脉疾病，可治疗3个月，上限10次。
因FSGS引起的难治性肾病综合征，可治疗3个月，上限12次。
②治疗
目前，LDL吸附疗法可使用如表4-2-4所示的几种装置。在日本通常使用Liposorbasystem?(Kaneka),吸附LDL-C的配体为硫酸葡聚糖,硫酸葡聚糖带有负电荷,通过静电作用与带有正电荷的物质结合。因此,除了LDL-C以外,对含有脂蛋白的极低密度脂蛋白(VLDL)也有吸附。Liposorbasystem?(Kaneka）与双重滤过血浆置换(DFPP)系统都是通过一级膜将血细胞与血浆分离,然后分离出来的血浆再通过LDL吸附柱或者二级膜进行处理,LDL-C被吸附或者经分子筛作用被清除。两者之间对LDL-C的清除无差异。另外,Liposorbasystem?(Kaneka)还有通过活化处理使得血浆处理量增加的MA-03system。
③实际治疗频度、次数
按照每周2次×6周(下肢PAD治疗5周),每周2次×3周+每周1次×6周,进行治疗。血流量ml/min,血浆流量15~30mmin,血浆处理量设定在每次3~5L。
④疗效测定值
◇家族性高胆固醇血症:包括LDL-C在内的血清脂质下降。
◇下肢外周动脉疾病:下肢的各种症状(跛行、疼痛)的改善,ABI、SPP上升。
◇节段性局灶性肾小球硬化症:尿蛋白减少、血清Alb上升血清脂质下降、水肿改善。
⑤注意事项
（1）停用ACE抑制剂:使用LiposorbaLA-15进行LDL吸附疗法时,吸附柱中带有负电荷的硫酸葡聚糖将血液中的内因性凝血因子激活。其结果诱导出具有血管扩张作用的缓激肽,而ACE抑制剂对缓激肽的代谢有抑制作用。服用ACE抑制剂的患者会出现过敏性的血压降低,因此ACE抑制剂的并用是禁忌,东医院设定约1个月的停药期间。
（2）血压降低:持续动脉硬化的患者,血管顺应性下降,绝大多数合并缺血性心脏疾病,因此在体外循环治疗时,容易出现低血压。对于可能出现低血压的患者,在开始治疗时采取较小的血流量,然后逐渐增加,还可以采取用5%白蛋白制剂预冲的措施。
（3）出血倾向:LDL吸附疗法对凝血因子也有吸附,所以助长了出血倾向。
对于合并心血管疾病需要服用抗血小板药、抗凝药、前列腺素的患者,要特别留意出血性并发症。具体来说,应在LDL吸附疗法进行前,检查有无消化道出血,治疗中确认纤维蛋白原是否下降过多,必要时考虑抗血小板药的减量。
表4-2-4LDL吸附疗法的装置
便筏
LDL吸附疗法适应症的扩大
至年3月LDL吸附疗法在日本的适应症有以上3种疾病。但是，针对糖尿病性肾病，可以降低血清肌酐并减少蛋白尿[9]，对FH患者缺血性心脏疾病后心肌的再灌流、再狭窄有效[10]。这些都有文献报道。另外，血液透析患者中无法确诊高胆固醇血症的PAD病例较多，对这样的病例LDL吸附疗法也被认为是有效的。这些都与前面提到的可能存在降低LDL-C以外的作用机制有关系。这些情况都说明是需要讨论扩大LDL吸附疗法的适应症的时候了。
参考文献
1.ThompsonGR,etal.Lancet,,1:-.
2.HobbsHH.etal.AnnRevgenet..24:-.
3.大竹刚靖,小林修三.日本血液净化学会志,,28(3):-.
4.KobayashiS,etal.JClinApher,,:-.
5.KobayashiS,etal.JClinApher,,20(4):-.
6.KobayashiS,etal.JClinApher,,10(3):-.
7.7.KobayashiS,etal.JClinApher,,12:9-15.
8.御手洗哲也,等.综合临床,,81:-.
9.KobayashiS,etal.Nephron,,79:-.
10.AengevaerenWR,etal.JAmCollCardiol,,28:-4.
(本田谦次郎土井研人)
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